Quimioprevención para mujeres de alto riesgo de cáncer de mama 

La quimioprevención puede ser considerada para reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres con lesiones benignas de la mama de alto riesgo y lesiones proliferativas, el Tamoxifeno es el tratamiento estándar.

 

 

 

Definición de alto riesgo

Las mujeres que se han reconocido como de mayor riesgo, que la media de la población, para desarrollar cáncer de mama han sido identificadas como:

1. Aquellas asociadas con una elevada exposición (ó larga exposición) a niveles de estrógenos circulantes, incluyendo:

  • Edad avanzada.
  • Menarquia precoz y menopausia tardía.
  • Nuliparidad.
  • Edad avanzada para el primer embarazo a término.
  • Historia de tratamiento hormonal sustitutivo actual o pasado (conteniendo estrógenos y progestágenos).


2. Además, también se consideran de alto riesgo aquellas mujeres con:

  • Una historia familiar de cáncer de mama.
  • Historia personal de biopsia/as de mamas previas.
  • Diagnóstico de enfermedad benigna de la mama de carácter proliferativo.
  • Historia personal de exposición a radiaciones. 
  • Mujeres que tienen mutaciones genéticas específicas (BRCA1, BRCA2, p53 ó PTEN). 
     

Modelos predictivos del riesgo

El modelo más utilizado es el modelo de riesgo de GAIL. Expresa el riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo a los 5 años. Este es un modelo predictivo validado, que utiliza 5 factores: edad actual, edad de la menarquia, biopsias previas en la mama, edad del primer parto de hijo vivo e historia familiar de cáncer de mama en parientes de primer grado. Un riesgo a los 5 años de 1,66% ó mayor se relaciona con un riesgo elevado de cáncer de mama y es de considerar para realizar estrategias de quimioprevención.

Otro modelo es el de Claus, que puede proporcionar una estimación de riesgo de cáncer de mama futuro en mujeres con una fuerte historia familiar de cáncer de mama. 
 

Lesiones benignas de la mama de alto riesgo y predisposición genética

Recientemente los investigadores han buscado definir los tipos de enfermedad benigna de la mama, de alto riesgo para el desarrollo de cáncer de mama. En un estudio con 9.087 mujeres diagnosticadas de una enfermedad benigna de la mama, durante un período de 15 años, entre 1967 y 1991, se ha estimado que:

  • Las mujeres con atipia tienen un riesgo relativo de cáncer de mama de 4,2 sobre la población general.
  • Las mujeres con cambios proliferativos sin atipia tienen un riesgo relativo de 1,88 de desarrollar cáncer de mama respecto a la población general.
  • Las mujeres con las lesiones no proliferativas tiene un riesgo relativo de 1,27.
  • La historia familiar de cáncer de mama, definida como, al menos, un familiar de primer grado diagnosticado de cáncer de mama antes de los 50 años o dos o más familiares diagnosticados de cáncer de mama siendo uno de primer grado, supone un riesgo aumentado que es independiente de la histología benigna, incluso con histologías no proliferativas.

Otra cohorte de mujeres de alto riesgo para el desarrollo de cáncer de mama son las que tienen mutaciones en el gen BRCA. Las portadoras de BRCA1 y BRCA2 tienen un 80% de riesgo de desarrollar cáncer de mama a lo largo de su vida. Estas mutaciones también confieren un riesgo de cáncer en la mama opuesta de aproximadamente un 3% anual. 
 

Tamoxifeno para la quimioprevención

Hay cuatro estudios importantes publicados en la literatura que comparan Tamoxifeno con placebo en la prevención de cáncer de mama para mujeres consideradas de alto riesgo. Los dos primeros tienen resultados positivos a favor de la quimioprevención, y los dos segundos resultados, por ahora, negativos.

A continuación se realiza una breve descripción de cada uno de ellos:

  • Estudio P-1 del NSABP (American Breast Cancer Prevention Trial of Nacional Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project). Se randomizó a recibir Tamoxifeno ó placebo, incluyendo a mujeres consideradas de alto riesgo, definido como: edad superior a los 60 años, ó edad entre 35 y 59 años con valor de GAIL superior a 1,66%, ó edad de 35 años ó mayor con una historia de carcinoma lobular in situ (LCIS). El estudio fue terminado precozmente, tras una media de seguimiento de 48 meses, cuando un análisis interino estableció un beneficio estadísticamente significativo para el grupo tratado con Tamoxifeno. Se encontró una reducción relativa del riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo del 49% y una reducción absoluta del riesgo del 21%, en la cohorte tratada con Tamoxifeno. Una actualización de este estudio ha mostrado una reducción del 62% de cáncer de mama invasivo en el grupo de Tamoxifeno. Es importante tener en cuenta que la incidencia de tumores con receptores estrogénicos (ER) negativos no varió.

    Se realizaron controles históricos para examinar el efecto del tratamiento con Tamoxifeno sobre la incidencia de enfermedad benigna de la mama en las mujeres con alto riesgo de cáncer de mama. El riesgo relativo de cáncer de mama para las pacientes con adenosis, quistes, ectasia ductal, enfermedad fibroquística, fibroadenoma, fibrosis, hiperplasia o metaplasia fue estimado para las participantes que recibieron Tamoxifeno o placebo. Globalmente, el Tamoxifeno reduce el riesgo de desarrollo de cáncer de mama, en estas enfermedades benignas, en un 28%, ocurriendo predominantemente en el subgrupo de mujeres con edad inferior a los 50 años.
  • Estudio IBIS-I (Internacional Breast Cancer Intervention). Fue llevado a cabo en Inglaterra, Australia, Nueva Zelanda y en varios países de Europa, reclutando datos desde Abril de 1992 a Marzo de 2001. Incluyó a mujeres con edad entre 35 y 70 años consideradas de alto riesgo para desarrollar cáncer de mama, por una historia familiar positiva o una historia personal de hiperplasia ductal atípica (ADH) ó LCIS. Se incluyeron 7.152 participantes que se randomizaron a recibir Tamoxifeno 20 mg/día durante 5 años o placebo. También se demostró una reducción sustancial del riesgo de desarrollo de cáncer de mama con el uso de Tamoxifeno. Con un tiempo medio de seguimiento de 50 meses, se observó una reducción del riesgo de cáncer de mama del 32% en el brazo de tratamiento. Había una reducción del 31% de tumores invasores ER positivos con el Tamoxifeno, pero no se demostró una reducción del riesgo de desarrollar tumores invasores ER negativos.
  • Estudio del Royal Marsden Hospital. Se evaluaron 2.471 mujeres con edad entre 30 y 70 años, con una historia familiar positiva para cáncer de mama. No se encontraron diferencias significativas en la frecuencia de cánceres de mama entre el grupo tratado con Tamoxifeno o con placebo.
  • Estudio Italiano (Italian Tamoxifen Prevention). Se incluyeron 5.408 mujeres, con edad entre 35 y 70 años, todas ellas con una histerectomía previa realizada. También se excluyeron las mujeres con historia de tromboembolismo. Hasta ahora no se han detectado diferencias en la incidencia de cáncer de mama entre los brazos de Tamoxifeno y placebo, tras una mediana de seguimiento de 30 meses.


Los médicos deben de comunicar los efectos secundarios esperados del Tamoxifeno y realizar un seguimiento y soporte de las mujeres que toman Tamoxifeno.

Los efectos secundarios esperados incluyen sofocos, riesgo de trombosis venosas profundas, retinopatía y formación de cataratas. En el seguimiento se debe de realizar de forma rutinaria un examen oftalmológico para las mujeres mayores y un examen ginecológico de rutina que incluya examen pélvico y citología del cervix. El nivel global de sarcoma uterino en los estudios del NSABP en las mujeres con Tamoxifeno (tanto en el contexto de prevención como de adyuvancia) fue del 0,17 por 1000 mujeres/año ó inferior al 1% aproximadamente. El NCCN también destaca la necesidad de realizar evaluaciones ginecológicas de forma rápida en las mujeres postmenopáusicas con manchado o sangrado vaginal.

Las pacientes premenopáusicas también pueden beneficiarse de un estudio de la densidad mineral ósea ya que, paradójicamente, el Tamoxifeno puede inducir pérdida ósea en las mujeres premenopáusicas, pero incrementa la densidad ósea en las mujeres postmenopáusicas. Las pacientes también deben ser aconsejadas para que se realicen mensualmente una autoexploración mamaria y que eviten un embarazo durante la exposición al Tamoxifeno. La discontinuación del Tamoxifeno, de forma temporal, está recomendada si la mujer va a ser sometida a alguna cirugía, y, de forma permanente, para las mujeres que sufren trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar o shock.

 

Guías para la quimioprevención

El National Comprehensive Cancer Netwok (NCCN) y la American Society of Clinical Oncology (ASCO) han establecido unas guías para ofrecer a las mujeres con alto riesgo de desarrollar cáncer de mama la opción de tomar Tamoxifeno como quimioprevención, después de que las opciones quirúrgicas hayan sido consideradas. Se aconseja para mujeres con patología mamaria ADH ó LCIS y las que tienen un Indice de GAIL a los 5 años > 1,7%, con una expectativa de vida de 10 años o mayor. La duración del tratamiento con Tamoxifeno debe ser de 5 años y siempre que no existan contraindicaciones para recibir Tamoxifeno. 

 

Estudios en marcha

Los estudios en marcha están evaluando a otros fármacos: Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs) o a los Inhibidores de la Aromatasa (AIs). El Raloxifeno, es un SERM, que está aprobado para el tratamiento y prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas.
Se han realizado dos estudios:

  • El estudio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) mostró una reducción significativa de la osteoporosis en postmenopáusicas, así como una reducción en la incidencia de cáncer de mama, en las mujeres tratadas con Raloxifeno. En este estudio 7705 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis fueron randomizadas a placebo, 60 mg/d de Raloxifeno ó 120 mg/d de Raloxifeno durante 3 años. Tras una media de seguimiento de 40 meses, las mujeres tratadas con Raloxifeno tuvieron una reducción del riesgo de fractura y un incremento en la densidad mineral ósea al compararlas con las que recibieron placebo. Además, el uso de Raloxifeno mostró tener una capacidad de reducción del riesgo relativo de desarrollo de cáncer de mama invasivo del 76%, con una reducción del riesgo, principalmente, de cánceres ER positivos. Los efectos secundarios debidos al Raloxifeno fueron: sofocos, edemas periféricos, calambres en las piernas, problemas tromboembólicos (trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar) pero ningún incremento en el riesgo de cáncer de endometrio.
  • De forma similar el estudio CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista) evaluó el efecto de 4 años adicionales de tratamiento con Raloxifeno sobre la incidencia de cáncer de mama invasivo en las mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, con una reducción del riesgo del 55% y una reducción en la incidencia de cánceres de mama ER positivo del 66%. Los efectos adversos fueron similares a los encontrados en el estudio MORE.

Estos estudios han estimulado la realización del estudio STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene) por el NSABP, que fue iniciado en 1999 y que incluyó a 20.000 mujeres postmenopáusicas con alto riesgo de desarrollar cáncer de mama. Los resultados, aun no publicados, sugieren que el número de cáncer de mama invasivo fue similar con ambas drogas pero que la incidencia de carcinoma ductal in situ fue más baja con el Tamoxifeno. Además, el desarrollo de cánceres de útero, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar fue más bajo con el Raloxifeno que con el Tamoxifeno.

También están en marcha otros estudios de quimioprevención con otros SERMs.

El uso de AIs hasta ahora ha demostrado que reduce el riesgo de recurrencia de cáncer de mama y el riesgo de cáncer de mama contralateral en el ámbito de la adyuvancia,en mujeres postmenopáusicas con la superioridad de Anastrozol sobre Tamoxifeno llevada a cabo en el estudio ATAC específicamente en el subgrupo de mujeres con cáncer de mama receptores hormonales positivos. El estudio IBIS-2 (Internacional Breast Intervention Study-2) está actualmente en marcha y busca la evaluación de la reducción del riesgo de cáncer de mama en 10.000 mujeres con el uso de Anastrozol versus placebo. Otro estudio en marcha es el Excel con Examestano versus placebo.

 

Conclusiones

La quimioprevención puede ser considerada para reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres con lesiones benignas de la mama de alto riesgo y lesiones proliferativas, siendo Tamoxifeno el tratamiento estándar. Datos más limitados sugieren que el Tamoxifeno puede ser considerado en las mujeres que son portadoras de mutaciones de los genes BRCA1/2.

Es muy importante que los riesgos y el perfil de efectos secundarios del tratamiento con Tamoxifeno sean considerados de forma individualizada y que los modelos de riesgo sean presentados a los pacientes así como un plan terapéutico con la programación de las mamografías, exámenes físicos y un apropiado seguimiento auxiliar. En los estudios futuros se espera la contribución de otros SERMs y de los Inhibidores de la Aromatasa en reducir el riesgo de cáncer de mama. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Contenido actualizado el 7 / 6 / 2010

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