El acuerdo contempla el desarrollo de la tercera Ayuda Predoctoral en oncología concedida en esta ocasión a la investigadora Noa Feás Rodríguez

El proyecto se llevará a cabo en el Instituto de Biología y Genética Molecular de la UVa durante un periodo de tres años

El rector de la Universidad de Valladolid, Daniel Miguel San José, y el presidente de la Asociación Española contra el Cáncer en Valladolid, Francisco Javier Arroyo García, han firmado hoy jueves, 15 de enero, un convenio de colaboración para el desarrollo de la III Ayuda Predoctoral en oncología concedida en esta ocasión a Noa Feas Rodríguez para la puesta en marcha de un proyecto de investigación.

Con este proyecto se pretende identificar y caracterizar aquellas alteraciones moleculares presentes en las células de los carcinomas papilares de tiroides avanzados, metastásicos, refractarios al yodo radioactivo, con mutaciones en el gen BRAF, que determinan que  la respuesta observada en el tratamiento con Sorafenib (fármaco de nueva generación) no sea lo satisfactoria que cabría esperar. En la firma del acuerdo han estado también la titular de la ayuda, Noa Feás Rodríguez, y la doctora Ginesa García-Rostán y Pérez, directora del proyecto, que se llevará a cabo en el Instituto de Biología y Genética Molecular de la UVa.

El acuerdo recoge todos los detalles de la tercera convocatoria para la adjudicación de Ayudas Predoctorales en Oncología que promueve la Junta Provincial de la Asociación Española contra el Cáncer de Valladolid. Esta ayuda está financiada con 56.000 euros para el desarrollo de un proyecto de investigación durante un periodo de tres años.

En la actual convocatoria la ayuda ha sido concedida a la investigadora  Noa Feás Rodríguez, para llevar adelante el proyecto “Heterogeneidad molecular intra-tumoral y sub-clonalidad de BRAFV600E en carcinomas papilares de tiroides de curso clínico agresivo, metastásicos, resistentes a radioyodo. Implicaciones en la respuesta / resistencia al tratamiento con los nuevos inhibidores de tirosina kinasas (ITKs)”, bajo la dirección de la doctora Ginesa García-Rostán.

Intervención de Noa Feás en la que resume en qué consiste su proyecto:

En el transcurso de la beca predoctoral pretendemos identificar y caracterizar aquellas alteraciones moleculares presentes en las células de los Carcinomas papilares de tiroides avanzados, metastásicos, refractarios al yodo radioactivo, con mutaciones en el gen braf, que determinan que  la respuesta observada en el tratamiento con Sorafenib no sea  lo satisfactoria que, “a priori”, cabría esperar.

Sorafenib es uno de los muchos fármacos de nueva generación, desarrollados en los últimos años por las multinacionales farmacéuticas, que se utilizan en las terapias oncológicas personalizadas, diseñadas en función de las perturbaciones moleculares que están presentes en las células de un determinado tumor. Se administra por vía oral e inhibe un grupo de proteínas conocidas como cinasas, que están alteradas en las células de muchos tumores malignos, entre los que se encuentran los carcinomas papilares de tiroides avanzados, metastásicos, resistentes al yodo radioactivo.

En estos tumores la proteína BRAF, que es una de esas proteínas cinasa, está activada constitutivamente como consecuencia de una mutación en el gen del mismo nombre. La activación de BRAF confiere a las células malignas una autosuficiencia en las señales de crecimiento, que se traduce en una proliferación incontrolada de las mismas, independientemente de que les lleguen o no estímulos en ese sentido.

Si todas las células neoplásicas que conforman  los carcinomas papilares de tiroides avanzados, metastásicos, resistentes al yodo radioactivo portasen la mutación en BRAF, cabría esperar que al administrar Sorafenib, que no solo bloquea la proliferación celular inducida por la mutación sino que también  interfiere en la formación de nuevos vasos (angiogénesis) que nutren las células neoplásicas, los pacientes experimentasen un remisión completa o al menos una remisión parcial del tumor. Lo cierto es que no ocurre así. Hasta el momento, ninguno de los pacientes tratados con Sorafenib ha mostrado una remisión completa o parcial del tumor. Sorafenib, únicamente, ha revelado aumentar algo la supervivencia libre de progresión con unos efectos colaterales asociados tolerables.

En base a estudios previos, realizados por el grupo, en pacientes con carcinomas papilares de tiroides avanzados, metastásicos, resistentes al yodo radioactivo, mutados en BRAF, NO tratados con Sorafenib, pensamos que la ausencia de respuesta al fármaco, las repuestas parciales de corta duración y la adquisición de resistencia en el curso del tratamiento con recurrencias frecuentes y progresión tumoral obedecen a:

1. la subclonalidad de la mutación en BRAF o lo que es lo mismo, a su presencia en un determinado grupo de células del total que componen el tumor, pero no en todas las células.
2. a la selección, en el curso de la enfermedad y el tratamiento, de subclones de células tumorales minoritarios resistentes a Sorafenib. Subclones portadores de alteraciones en genes que no se ven afectados por el fármaco, que pueden pre-existir a la terapia con Sorafenib o emerger tras la exposición celular a Sorafenib.

Estamos convencidos de que las variaciones dinámicas en la distribución de la carga mutacional, que se producen en los carcinomas en el transcurso de la enfermedad y el tratamiento, son muy importantes en la respuesta observada en las terapias personalizadas con estos fármacos inhibidores de los genes alterados en las células cancerosas.

Es por ello que vamos a realizar un minucioso mapeado molecular  de  diferentes sub-poblaciones / clones de células tumorales con origen en un mismo tipo celular, que ocupan áreas diferentes de la misma biopsia (tumor primario, recurrencias y metástasis en ganglios linfáticos y/o a distancia), antes, durante y al final del tratamiento con Sorafenib.

Este abordaje, estrategia de investigación, que no ha sido utilizado aún por ningún grupo de investigación, consideramos puede contribuir significativamente a identificar biomarcadores moleculares fiables, que podamos analizar y dosificar fácilmente en la práctica clínica diaria mediante la utilización de herramientas, procedimientos no invasivos. Biomarcadores, que permitan a los clínicos (oncólogos y endocrinólogos):

1. anticipar la respuesta terapéutica a Sorafenib, discriminando entre pacientes respondedores y no respondedores
2. predecir el curso clínico del paciente
3. administrar terapias personalizadas, racionalmente diseñadas, ajustadas al perfil molecular de cada paciente

Pensamos que el proyecto puede aportar:

1.  Información de aplicabilidad clínica inmediata, muy útil para los clínicos encargados de tomar la decisión de tratar o no con Sorafenib a los pacientes con carcinomas papilares de tiroides avanzados, metastásicos, resistentes al yodo radioactivo, mutados en BRAF. Información que sería fácil  incorporar a la rutina clínica asistencial con un bajo coste asociado. El proyecto ha suscitado, de hecho, un gran interés entre los clínicos. Equipos compuestos por  oncólogos, endocrinólogos y patólogos, que trabajan en 8 hospitales españoles, han firmado acuerdos formales de colaboración activa en la ejecución del mismo y traslación de los resultados a los pacientes. El flujo de trabajo bidireccional entre la consulta /cama del paciente y el laboratorio supone garantía en la incorporación de los resultados a la actividad asistencial.
2. Información que  evitaría toxicidades, efectos colaterales innecesarios a los pacientes en los que el fármaco no va a ser eficaz.
3. Información que evitaría, en muchos casos, un incremento en el gasto sanitario infructuoso de dudosa rentabilidad.
4. Información relevante para las industrias farmacéuticas que han invertido  enormes cantidades de dinero en formular y fabricar pequeñas moléculas inhibidoras de  genes activados (BRAF y otros) en las células cancerosas. Los resultados del proyecto pueden, indirectamente, potenciar la innovación en la producción  de nuevos y más eficaces compuestos orales, utilizados en las terapias personalizadas del cáncer.  GENZYME  - SANOFI y PFIZER, dos compañías farmacéuticas involucradas en la atención médica personalizada y el desarrollo de terapias innovadoras, individualizadas, ajustadas al perfil molecular del tumor, en pacientes con enfermedades oncológicas raras / huérfanas, como los carcinomas papilares de tiroides avanzados, metastásicos, resistentes al yodo radioactivo,  para los que no existen terapias efectivas,  han mostrado su interés en los resultados del proyecto.”

Datos de la becaria:

Noa Feás Rodríguez Licenciatura en Veterinaria  (Universidad de León) Máster en Investigación en Ciencias de la Salud (Universidad de Valladolid)  

Título del Proyecto:

“Heterogeneidad molecular intra-tumoral y sub-clonalidad de BRAFV600E en carcinomas papilares de tiroides de curso clínico agresivo, metastásicos, resistentes a radioyodo. Implicaciones en la respuesta / resistencia al tratamiento con los nuevos inhibidores de tirosina kinasas (ITKs)”.

Grupo receptor donde va a realizar el proyecto doctoral:

Patobiología del Cáncer: heterogeneidad inter-, intra-tumoral y Dianas Moleculares

Jefe Grupo: Ginesa Mª García-Rostán y Pérez, MD, PhD

Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM). Centro Mixto de la  Universidad de Valladolid (UVa) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).