Cuando colaboras con la AECC, tú también investigas

Análisis del microambiente inmunitario y del rol de los macrófagos asociados al tumor en los mecanismos de resistencias a terapias en cáncer gástrico

84000.00
Proyecto dirigido por:
Manuel Cabeza

El cáncer gástrico (CG) representa la quinta causa de muerte por cáncer en el mundo. La mayoría de los pacientes debutan con estadios avanzados de la enfermedad donde los tratamientos tienen limitada eficacia siendo la supervivencia en estos pacientes inferior a un año. Además, la heterogeneidad tumoral limita la actividad de las terapias actualmente disponibles. Es por ello por lo que se han realizado grandes esfuerzos por entender la biología molecular del CG. Hoy en día hay al menos 3 clasificaciones moleculares que estratifican a los pacientes según su perfil patológico-molecular. Entre los distintos subgrupos, el fenotipo difuso mesenquimal representa el grupo de peor pronóstico, caracterizado por un fenotipo inmuno-deprimido y pro-angiogénico. Los macrófagos asociados a tumores (TAM) son células que derivan de monocitos inflamatorios CCR2 circulantes en sangre y se pueden dividir en dos tipos principales: TAM-M1 y M2. Los TAM-M1 son macrófagos clásicamente activados en la respuesta inmune innata inflamatoria contra patógenos. Los TAM-M2 juegan un importante rol en la reparación tisular y la progresión tumoral a través de la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Además, los TAM-M2 expresan VEGFR2 promoviendo la señal pro-angiogénica e inmunosupresora en el tumor. Otro fenotipo de macrófagos asociados a los vasos sanguíneos del tumor son los TEM. Estos expresan TiE2 y se comportan como los TAM-M2. Proponemos analizar la señal predominante inmunogénica en tumores gástricos difusos fenotipo mesenquimal estadios IV caracterizando las células TEM, TAM-M1 y TAM-M2 del infiltrado tumoral y peritumoral, así como la señalización predominante inmunogénica en esta cohorte de pacientes.

Adicionalmente, se analizará si existe una correlación con los monocitos precursores y las citoquinas inflamatorias en suero. Por último, validaremos los resultados mediante modelos funcionales: (i) ensayos de co-cultivos de macrófagos con organoides generados a partir de muestras de tejido de pacientes con CG difuso y (ii) ensayos terapéuticos con el fin de valorar el efecto de la presencia o inhibición de la población TAM-M2 sobre la sensibilidad de los organoides paciente-específicos a la quimioterapia y la terapia anti-angiogénica.