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Correlación de Tau con la progresión de gliomas difusos e implicación en terapias basadas en epigenómica

Proyecto dirigido por:
Dr. Ricardo Gargini

Los gliomas difusos son los tumores cerebrales más agresivos, entre los que se incluyen los glioblastomas multiformes (GBM), con una mortalidad de más del 90% a los 5 años. Los GBM tienen una media de supervivencia de 12,6 meses, principalmente debido a las limitaciones en los tratamientos, la localización del tumor y la falta de conocimiento de la fisiología del tumor.

Las técnicas de resección quirúrgica así como las estrategias de radio y quimioterapia utilizadas para tratar los GBM no se han traducido en un incremento en la supervivencia de los pacientes. La modulación del citoesqueleto es fundamental para coordinar la proliferación, migración e invasión celular y así permitir el avance de la patología tumoral. Tau (MAPT) es una proteína de unión a los microtúbulos, lo que incrementa su estabilidad, la cual controla el tráfico de proteínas y de los orgánulos celulares.

Nuestro objetivo es dilucidar la función de Tau en la patología de los gliomas, la cual está relacionada con el aumento de supervivencia de estos pacientes. Analizaremos la función de Tau en el desarrollo de los GBM mediante el uso de explantes derivados de pacientes (en colaboración con oncólogos del Sistema Nacional de Salud), así como modelos celulares y animales.

También estudiaremos la glioma-génesis para entender como Tau coordina la inflamación, la infiltración de microglía/macrófagos y la invasión tumoral. Mediante estudios in silico nosotros hemos podido establecer una correlación directa entre la expresión de Tau y la respuesta al daño al DNA e inversa con sistemas de reparación del DNA, como el complejo NER, asociado con la resistencia a la radioterapia. De este modo, nosotros hemos observado que el complejo de señalización NER es clave en gliomas de alto grado y por tanto su inhibición puede ser una nueva forma de terapia. Para explorar esta posibilidad, hemos establecido una colaboración con la empresa Pharmamar que produce un inhibidor específico de esta vía NER denominado Trabectedina (YONDELIS) que será evaluado como terapia para GBM.

Esperamos que los resultados del proyecto contribuyan a comprender mejor la patología de los GBM, cuyo tratamiento es uno de los mayores retos de los programas de investigación en salud, nacionales e internacionales