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Efectos de la senescencia inmunológica sobre la eficacia de las inmunoterapias anti-PDL1/anti-PD1

Proyecto dirigido por:
Dr. David Escors

Las células cancerosas expresan la molécula PDL1 que se une al receptor inhibitorio PD1 en los linfocitos T, frenando su citotoxicidad. Los tratamientos de inmunoterapia con anticuerpos que bloquean esta unión están mostrando eficacias terapéuticas significativas en clínica. Sin embargo, no todos los pacientes responden a estas terapias y actualmente se desconoce la razón. Además, los costes de estos tratamientos son elevados.

Por lo tanto, es imprescindible estudiar las causas que afectan negativamente a estos tratamientos, desarrollar nuevas aproximaciones terapéuticas que mejoren estas inmunoterapias, y establecer un sistema de identificación temprana de los pacientes que van a responder eficazmente.

Nuestra hipótesis de trabajo se fundamenta en que la mayor parte de los linfocitos T de los pacientes con cáncer están terminalmente diferenciados (linfocitos EMRA, o senescentes), lo que supone una importante barrera para la eficacia de las inmunoterapias. Disponemos de datos preliminares que demuestran que la interacción PDL1-PD1 refuerza la senescencia funcional en los linfocitos T que infiltran los tumores. La presente propuesta consiste en un proyecto internacional multicéntrico (Navarrabiomed, Universidad de Southern Denmark, Hospital de Navarra y Hospital HM de Madrid) en el que estudiaremos los mecanismos moleculares por los que PDL1-PD1 induce senescencia en linfocitos T humanos.

Investigaremos cómo los tratamientos con anticuerpos anti-PD1 humanos rescatan a los linfocitos de la senescencia inducida por el tumor in vitro e in vivo en pacientes con cáncer tratados con inmunoterapias anti-PD1. Comprobaremos si la inhibición farmacológica de la senescencia T sinergiza con la eficacia de los anticuerpos anti-PD1. Finalmente estudiaremos si la capacidad in vitro de los anticuerpos anti-PD1 de rescatar la senescencia inducida por el tumor es predictiva de eficacia clínica en pacientes de melanoma, y cáncer de pulmón, páncreas y colorrectal.