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Implicación de un gen en la formación de vasos sanguíneos del tumor y la progresión tumoral

88000.00
Junta Provincial León Predoctoral AECC 2019
Proyecto dirigido por:
Nicole Martínez García

Las células establecen puntos de unión, tanto entre ellas como con la matriz extracelular que las rodea, los cuales constituyen complejas plataformas de anclaje que transmiten a las células las señales de su microambiente, controlando aspectos biológicos básicos, como la forma de las células, su capacidad de migración o de supervivencia.  

El conjunto de moléculas implicadas en el establecimiento de esas plataformas recibe el nombre de adhesoma celular, y muchas de las moléculas que lo integran juegan un papel importante tanto en la salud como en las enfermedades humanas, entre ellas el cáncer.

El objetivo de nuestro proyecto es comprender cómo el gen p73 contribuye a establecer y mantener las plataformas moleculares que dirigen la adhesión celular. Este gen es miembro de la familia del supresor tumoral p53, el gen más frecuentemente mutado en tumores humanos. 

Datos previos sugieren que el gen p73 podría ser un gen esencial en el establecimiento de la arquitectura del tejido y un regulador del adhesoma; por ello, pretendemos desentrañar cómo el gen realiza esta función a nivel molecular. 
Nuestra hipótesis es que la alteración de la función del gen p73 podría conducir a fallos en el establecimiento de los puntos de unión entre las células, y entre éstas con la matriz extracelular. 

Estos defectos tendrían repercusiones en el entorno que rodea al tumor. En concreto, estamos interesados en estudiar cómo se vería afectada la formación de vasos sanguíneos del tumor y la progresión tumoral. 

Para abordar esta tarea utilizaremos diversos modelos de células en cultivo (tanto sanas como tumorales), algunos de los cuales nos permiten simular en el laboratorio procesos que tienen lugar durante la formación de vasos sanguíneos. 
También está previsto trabajar con modelos animales en los que realizaremos ensayos de carcinogénesis y analizaremos las consecuencias de la inactivación del gen p73 sobre en el crecimiento del tumor. 

Este proyecto tiene como objetivo generar un modelo experimental que nos permita estudiar el desarrollo del glioblastoma, el tumor cerebral primario más común y maligno y para el que no hay terapia efectiva hasta el momento. Para ello, utilizaremos nuevas técnicas de cultivo de que nos permiten generar órganos en miniatua, denominados organoides, que conservan muchas de las funciones fisiológicas del órgano en estudio. 

En nuestro caso, generaremos organoides de cerebro o mini-brains, a partir de células sanas o con alteraciones de los genes supresores tumorales de la familia p53, que son genes que impiden el desarrollo de cáncer y cuando están alterados tiene lugar el desarrollo de un tumor.  Concretamente, vamos a estudiar alteraciones hereditarias en pacientes con síndromes de predisposición a glioblastoma. La hipótesis que se plantea es que estos genes afectan al entorno que rodea al tumor (microambiente tumoral) y que las alteraciones en los mismos están implicadas en la progresión del tumor y su resistencia a la quimioterapia. 

Para demostrar nuestra hipótesis co-cultivaremos los mini-brains de los distintas variantes de de glioblastoma (GBM) y estudiaremos la progresión tumoral y la capacidad de metástasis de este tumor en cada microambiente generado. Con ello intentaremos identificar nuevos procesos y mecanismos moleculares relevantes para estos procesos y que puedan suponer un punto débil al que atacar con tratamientos. Además, utilizaremos estos modelos de co-cultivo para analizar si el microambiente celular afecta la respuesta a quimioterapia de estas células . Planteamos que el este modelo puede ser una herramienta válida para el estudio de la respuesta del GBM, tanto a fármacos conocidos, como a nuevos candidatos.

Este proyecto tiene como objetivo generar un modelo experimental que nos permita estudiar el desarrollo del glioblastoma, el tumor cerebral primario más común y maligno y para el que no hay terapia efectiva hasta el momento. Para ello, utilizaremos nuevas técnicas de cultivo de que nos permiten generar órganos en miniatura, denominados organoides, que conservan muchas de las funciones fisiológicas del órgano en estudio.