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Modulación de la respuesta inmune por las proteínas PARP en cáncer de mama

Proyecto dirigido por:
Dr. José Yélamos

Las proteínas PARP-1 y PARP-2 juegan un papel muy importante en la respuesta al daño en el DNA y, en ello, se basa la utilidad de los inhibidores de PARP como nuevas herramientas terapéuticas en cáncer. Sin embargo, estas proteínas también juegan un papel importante en el sistema inmune, modulando la diferenciación de linfocitos T o la regulación de factores de transcripción claves en la respuesta inmune como NFAT y FoxP3.

Sin embargo, no se ha prestado ninguna atención con respecto al papel de estas proteínas en la modulación de la respuesta inmune frente al tumor. El ambiente tumoral está formado por células tumorales, células del estroma y células infiltrantes del sistema inmune. Estas células se comunican entre ellas a través de contactos directos o señales indirectas mediadas por citoquinas y quimioquinas que puede alterar la funcionalidad de las células inmunes en el sentido de favorecer o limitar el crecimiento tumoral.

Recientemente, utilizando modelos de tumor inducido por líneas celulares sinérgicas implantadas heterotópicamente en ratones con diferentes deficiencias en PARP-1 y/o PARP-2, hemos observado que la doble deficiencia de PARP-1 y PARP-2 en linfocitos T favorece el crecimiento tumoral. De igual forma, el tratamiento de ratones inmunocompetentes, pero no de ratones inmunodeficientes, con olaparib (inhibidor inespecífico de PARP-1 y de PARP-2) favorece el crecimiento tumoral, indicando un efecto inmunosupresor.

Por el contrario, la deficiencia específica de PARP-1 o la de PARP-2 en linfocitos T da lugar a una inhibición del crecimiento tumoral. El objetivo global del presente proyecto es determinar el papel específico de PARP-1 y de PARP-2 en la respuesta inmune a los tumores de mama, desarrollar nuevos compuestos dirigidos a modular dicha respuesta con utilidad terapéutica, e identificar características fenotípicas y funcionales de los infiltrados inmunes susceptibles de ser moduladas hacía un fenotipo activo y efector