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Modulación de la respuesta inmune para potenciar las terapias antitumorales

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Proyecto dirigido por:
Dr. Rubén Pio

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en los países occidentales. A pesar de las mejoras en el tratamiento, la supervivencia a los 5 años permanece entorno al 15%, en gran medida por el mal pronóstico asociado con la presencia de metástasis. La reciente introducción de la inmunoterapia ha representado un cambio de paradigma en el tratamiento de estos tumores, con respuestas en torno al 20%.

Esta estrategia terapéutica consiste en re-establecer la respuesta anti-tumoral del sistema inmune que se encuentra aletargado por el propio tumor. Sin embargo, su eficacia podría estar en gran medida limitada por la generación de un microambiente refractario a dicho ataque, cuyos mecanismos son pobremente conocidos.

Entre los mecanismos de resistencia se podría encontrar la generación, por parte del tumor, del fragmento del complemento C5a, un potente mediador de la inflamación que contribuye a la formación de un microambiente favorecedor de la progresión tumoral. C5a actúa a través de su unión al receptor C5aR1, que está expresado en las células tumorales y en las células del microentorno tumoral, especialmente en las propias células del sistema inmune.

Postulamos así, que el bloqueo de C5a/C5aR1 favorecerá un microentorno más propicio para el ataque del sistema Inmune consiguiendo mejorar las asas de respuesta de la inmunoterapia frente al cáncer de pulmón. Resultados preliminares de nuestro laboratorio han mostrado que el bloqueo del eje C5a/C5aR1 desencadena un ataque antitumoral al tiempo que inhibe la capacidad pretumoral y prometastásica de las células tumorales de pulmón. Es más, los resultados combinando los fármacos actuales de inmunoterapia con el bloqueo de C5a/C5aR1 son muy prometedores.

En todos los modelos tumorales y de metástasis murina estudiados, hemos observado un importante incremento en las tasas de respuesta. De hecho, en Uno de los modelos analizados se ha producido una remisión completa del tumor, lo que allana el camino para los ensayos clínicos. Así pues, este proyecto pretende establecer los fundamentos sólidos de estas nuevas estrategias diseccionando los mecanismos tumorales y resistencia al ataque del sistema inmune.

Los datos derivados de este proyecto serán de gran relevancia para el diseño de nuevas terapias combinatorias y producirán un impacto clínico aumentando la supervivencia de los pacientes con tumores incurables. Además, estas estrategias son trasladables a otros tumores sólidos, abriendo nuevos horizontes curativos y de supervivencia terapéutica