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Nuevas estrategias terapéuticas en tumores de pulmón inducidos por el oncogén K-RAS

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Postdoctoral
Proyecto dirigido por:
Dra. Sara​ García Alonso

Los oncogenes K-RAS, implicados en promover el desarrollo de tumores, fueron identificados por primera vez en tumores humanos en 1982. Sin embargo, casi cuatro décadas más tarde, aún no existen inhibidores específicos de la actividad de estos genes, lo que representa un auténtico problema en Oncología ya que son responsables de casi una cuarta parte de todos los tumores humanos. Esto se debe en parte a que K-RAS no no se puede atacar con fármacos.

En vista de esta difícil situación, nuestro laboratorio se embarcó en un proyecto para validar el potencial terapéutico de dos vías o procesos activados por K-ras, la vía de MAPK y de PI3K. Para ello, se utilizaron modelos de ratones genéticamente modificados con un tipo de cáncer de pulmón (adenocarcinoma de pulmón) producido por la activación del gen K-RAS.

Como resultado de estos estudios, descubrieron que una molécula llamada RAF1, implicada en la vía de MAPK, es esencial para la progresión tumoral en cáncer de pulmón. Igual de importante, también determinaron que la eliminación de esta molécula RAF1 es bien tolerada en ratones adultos.

Este gran hallazgo biomédico abre las puertas al desarrollo de terapias más eficaces y con menos efectos secundarios que la mayoría de los tratamientos actuales, que están basados en agentes citotóxicos. Sin embargo, en seres humanos no podemos eliminar genéticamente RAF1. Por ello, en este proyecto, lo que buscamos es conseguir eliminar o inhibir con fármacos la actividad del gen RAF1 atacando a la molécula que produce, mediante la tecnología PROTAC.

Los PROTAC son moléculas compuestas por dos elementos unidos entre sí: uno de estos elemento se uniría a la molécula a la que se quiere atacar, en este caso RAF1, mientras que el otro recluta a otra molécula que va a funcionar como transporte para llevar a RAF1 a la papelera celular (proteasoma) para eliminarla.

Esperamos que los resultados derivados de este proyecto permitan el desarrollo de un degradador específico de RAF1 con una toxicidad muy baja o nula que pueda entrar en ensayos clínicos para el tratamiento del adenocarcinoma de pulmón.