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Organoides tumorales derivados de pacientes para la detección de interacciones sintéticas letales en cánceres pediátricos

84000.00
Proyecto dirigido por:
Ester Coronado

Pese a recibir terapia multimodal intensiva, el pronóstico de algunos subtipos de cáncer pediátrico sigue siendo muy desfavorable y los pacientes que sobreviven sufren a menudo graves secuelas. En los últimos años, se ha hecho evidente que la nueva frontera de la medicina contra el cáncer se encuentra en el desarrollo de terapias personalizadas, molecularmente dirigidas y menos tóxicas para cada subtipo de tumor. En un estudio previo, hemos detectado que la pérdida de función de ATM define un subgrupo de pacientes de cánceres pediátricos con un pronóstico extremadamente desfavorable. ATM desempeña un papel esencial en el mantenimiento de la integridad genómica. Recientemente, se ha demostrado que la inhibición farmacológica de la poli ADP-ribosa polimerasa (PARP) en presencia de mutaciones inactivantes de los supresores tumorales BRCA1 o BRCA2 es dramáticamente letal para estas células. Este mecanismo, conocido como letalidad sintética, ha supuesto un avance pionero en la terapia contra los cánceres de ovario y mama. Basándonos en la similitud funcional entre BRCA y ATM, realizamos un estudio preliminar en el que demostramos que las células tumorales con alteraciones en ATM son altamente sensibles al tratamiento con inhibidores de PARP en combinación con agentes de daño al ADN. El objetivo de este proyecto es el desarrollo de una estrategia de medicina de precisión basada en la letalidad sintética para pacientes de cánceres pediátricos de mal pronóstico. Se generarán organoides tumorales derivados de pacientes (PDTO) para evaluar la combinación de fármacos con mayor sinergismo contra subtipos de cánceres pediátricos con alteraciones frecuentes en ATM y se estudiará la terapia propuesta en modelos de xenoinjertos derivados de pacientes (modelos PDX). Se analizarán los perfiles genómicos y de expresión tumorales mediante técnicas ómicas y bioinformáticas para identificar las alteraciones genéticas y moleculares que predicen la sensibilidad o resistencia al tratamiento. De esta forma, en un futuro se podrá estratificar a los pacientes que se beneficiarán del tratamiento y se podrán diseñar nuevas estrategias terapéuticas en caso de resistencia.

Así, los resultados de este proyecto contribuirán al diagnóstico, pronóstico y tratamiento de estos pacientes, aportando la información necesaria para aplicar nuevas terapias dirigidas, más efectivas y menos tóxicas para cada subgrupo tumoral.