Leucemia Linfática Crónica (LLC)

 La leucemia linfática crónica (LLC) es una enfermedad hematológica maligna caracterizada por una proliferación de linfocitos maduros en la sangre, médula ósea, ganglios linfáticos y bazo.

Supone el 25-30% de las leucemias del adulto. La edad media en el momento del diagnóstico es de 60 años y es infrecuente por debajo de los 50. Es ligeramente más frecuente en hombres que en mujeres y se diagnostican cada año 3 casos por cada 100.000 habitantes.

Es la leucemia más frecuente en el mundo occidental donde predomina la LLC tipo B, mientras que en los países asiáticos es más frecuente la tipo T, esta última de peor pronóstico.

¿Cómo se produce?

La célula tumoral predominante es el linfocito maduro, que muestra características de “proliferación monoclonal”, es decir, que todas las células se parecen una a otra “como gotas de agua” en vez de ser todas ellas un poco diferentes. Ello se debe a que se han originado por mecanismos anormales a partir de la primera célula que enfermó (podríamos decir en lenguaje de la calle que son clónicas y en lenguaje médico se dice de ellas que son “monoclonales”).

Las células tumorales linfoides de la LLC-B expresan en su superficie una serie de identificadores a modo de banderas (antígenos) que se pueden detectar por técnicas de citometría de flujo (un método de laboratorio para analizar la superficie de muchas células en poco tiempo), lo que nos permite comprobar que todas ellas parecen copias idénticas.

El momento del desarrollo celular en el que enferma el linfocito y las alteraciones del programa celular que controla el proceso (alteraciones genéticas) influyen en el comportamiento de la enfermedad y en la evolución de la persona enferma.

Dichas variaciones afectan a resultados que tienen gran importancia para las decisiones sobre el tratamiento de la leucemia y que se detectan mediante una técnica de laboratorio que estudia los antígenos de la superficie celular y que se denomina “citometría de flujo” o mediante técnicas que analizan los defectos del programa que controla el funcionamiento celular y que se engloban bajo el término “estudios genéticos”.

El método de análisis genético denominado FISH (siglas inglesas de “hibridación in situ”) permite detectar en la mayoría de los pacientes anomalías en el programa conque controla el funcionamiento celular. 

Factores de riesgo

No se conocen factores de riesgo ambientales u ocupacionales, pero sí una predisposición familiar a padecerla.

El riesgo de un familiar directo es de dos a siete veces mayor que el de la población general.
 

Síntomas de la leucemia linfática crónica

El diagnóstico tiene lugar con frecuencia de forma casual, al encontrar un aumento de los linfocitos (linfocitosis) durante la realización de un análisis de sangre.

Muchas personas están asintomáticas en el momento del diagnóstico, aproximadamente 8 de cada 10, y la sospecha se basa en las alteraciones detectadas en un análisis de rutina.

Es frecuente observar que las personas que la padecen se mantienen asintomáticas durante un tiempo variable (meses o años), precisando sólo observación y control clínico periódico. 

Otras presentan en el momento del diagnóstico (y muchas cuando la enfermedad avanza) cansancio, aumento del tamaño de los ganglios linfáticos, infecciones de repetición, reactivación de infecciones previas (herpes zóster), etc. Las infecciones repetidas, especialmente las respiratorias son frecuentes con el paso del tiempo y en muchas ocasiones obligan al ingreso en el hospital. 

El médico puede encontrar al explorar al enfermo un aumento del tamaño de los ganglios linfáticos (adenopatías), del hígado (hepatomegalia) o del bazo (esplenomegalia). Pueden encontrarse otras muchas alteraciones, como por ej.: fenómenos autoinmunes (rechazo de algunas células o tejidos propios como si fuesen del vecino).

¿Cómo se detecta la leucemia linfática crónica?

Se realiza efectuando análisis de sangre adicionales. Antes se estudiaba también la médula ósea, pero cada vez es menos necesario y en la actualidad se reserva a situaciones especiales. Los criterios que se siguen son similares en todo el mundo.

Tipos de pruebas

Para que una persona sea diagnosticada de LLC, debe tener más de 5.000 linfocitos/mm3 que deben tener unas características definidas. 

En el caso más frecuente en el mundo occidental (LLC originada en los linfocitos B), los linfocitos examinados por citometría de flujo muestran características de linfocitos B (CD23, CD19, etc.), otras que en las personas sanas sólo están en los linfocitos T (CD5) y, por último, una gran uniformidad en la pequeña cantidad de anticuerpos que hay pegados en su superficie (que deberían repartirse normalmente entre las denominadas cadenas ligeras kappa y lambda, mientras que en estos linfocitos B enfermos predomina claramente una de ellas al ser “copias del original”).

Si se estudiase la médula se observaría que más del 30% de las células allí observadas son linfocitos B enfermos.

Tras el diagnóstico

Como es habitual, las personas diagnosticadas de Leucemia Linfática Crónica son sometidas a un proceso de estudio del grado de extensión de su enfermedad (estadificación)  y a un ejercicio pronóstico que pretende adivinar cómo va a evolucionar su enfermedad (estratificación pronóstica). Se realiza aplicando esquemas aceptados internacionalmente. 

Para ello se analiza si tienen o no disminución de los otros glóbulos de la sangre (glóbulos rojos, plaquetas), si se palpan muchos ganglios linfáticos anormales o aumento del tamaño del hígado y el bazo, lo que permite clasificar a las personas en 3 categorías (estadios): A, B y C, de menor a mayor grado de extensión de la enfermedad. A veces se añade entre paréntesis un número romano entre 0 y IV, p. ej.: A(0) para añadir detalles adicionales. El caso más inicial sería el A(0) y el más avanzado sería el C(IV). El escáner (TAC, TC) no es necesario si no hay datos que sugieran la presencia de grandes adenopatías en el tórax o el abdomen y la tomografía de emisión de positrones (PET) sólo es necesaria de forma excepcional.

También se analizan las características íntimas de los linfocitos enfermos mediante citometría de flujo (CD38 y Zap70), FISH [del(13q), +12, del(11q), del(17p) ] y otros métodos genéticos más sofisticados (biología molecular) que permiten detectar otras anomalías relevantes (ausencia de hipermutación somática, diversos errores en los genes en los que se agrupa la información genética en las células, etc.). Por último, también se tiene en cuenta el ritmo al que avanza la enfermedad (tiempo de duplicación linfocitario) y cómo repercute la enfermedad en la persona enferma (cansancio, fiebre, sudoración profusa, etcétera).

Las denominadas del(17p) y del(11q) son las anomalías genéticas más desfavorables, mientras que la del(13q) es la más favorable. El resto, incluyendo la ausencia de anomalías detectables, tienen una importancia intermedia.

Al final del proceso, se establece un estadio de la enfermedad y un pronóstico vital, que son la base de la toma de decisiones sobre el tratamiento por parte del médico y la persona enferma.

¿Cómo se trata la leucemia linfática crónica?

Los pacientes asintomáticos pueden no necesitar ningún tipo de tratamiento hasta que la enfermedad progrese.

En la elección del tratamiento intervienen tanto la situación inicial de la enfermedad (estadio, hallazgos de laboratorio) y su comportamiento (ritmo al que avanza), como el estado de la persona enferma: edad, grado de conservación de las distintas funciones corporales (funcionalidad), enfermedades asociadas (comorbilidad), repercusión de la enfermedad en el momento de la toma de decisiones, etc.

Hay personas que no necesitan ningún tratamiento durante años, mientras que otras necesitan tratamiento intenso o prolongado.

Indicaciones de tratamiento

En general, las indicaciones de tratamiento para leucemia linfática crónica son las siguientes:

  • Fallo progresivo de la médula ósea (disminución de los hematíes, las plaquetas o o los polimorfonucleares).
  • Linfocitosis rápidamente progresiva, con un tiempo de duplicación de linfocitos menor de 6 meses, o aumento de un 50% en dos meses.
  • Adenopatía s (crecimiento de los ganglios linfáticos) sintomáticas o de gran tamaño.
  • Esplenomegalia (aumento del tamaño del  bazo)  progresiva o sintomática
  • Sudoración profusa nocturna,  adelgazamiento mayor del 10% en los últimos 6 meses, fiebre de al menos 38 ºC en ausencia de infección.
  • Fenómenos autoinmunes que no responden a tratamiento inmunosupresor.
     

Tipos de tratamiento

  • Radioterapia: La radioterapia se va utilizando cada vez menos y son frecuentes las combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia.
  • Inmunoterapia: La inmunoterapia consiste en la manipulación de la inmunidad a través de la utilización de anticuerpos modificados (anticuerpos monoclonales) o células manipuladas artificialmente en el laboratorio. 
  • La quimioterapia convencional está siendo desplazada por nuevos medicamentos que generalmente son más sofisticados, más eficaces y más caros, aunque en ocasiones (fragilidad, limitaciones logísticas o administrativas) aquella todavía es una buena opción para personas concretas, sóla o combinada con el anticuerpo monoclonal con el que se tiene más experiencia. 
    Las combinaciones más eficaces con las que mezclan un anticuerpo monoclonal y un quimioterápico novedoso, aunque no son adecuadas para todas las personas ni son necesarias en todos los casos.

Otros tratamientos

La respuesta al tratamiento se evalúa siguiendo directrices aceptadas internacionalmente.

En las recaídas y en casos especiales se pueden utilizar otros fármacos nuevos sólos o en combinación con anticuerpos monoclonales o fármacos más conocidos.

Con frecuencia son necesarios diversos tratamientos de apoyo para prevenir infecciones, tratar complicaciones o suplir el fallo de la médula ósea.

El trasplante de médula ósea (trasplante de progenitores hematopoyéticos) a partir de una persona sana (alogénico) es una opción de reserva para las personas con peor pronóstico y mejor estado general o que muestran resistencia al tratamiento convencional. El trasplante a partir de células madre propias (trasplante autólogo) no tiene ningún papel en esta enfermedad.
 

Esperanza de vida

Es muy variable, dependiendo del grupo de riesgo al que pertenecen, pudiendo oscilar la supervivencia entre 2 y 20 años.

Los factores pronósticos relacionados con una mala evolución son: número muy elevado de linfocitos en sangre periférica, patrón difuso de infiltración en médula ósea, edad avanzada, sexo masculino y los más importantes son las anormalidades cromosómicas, presencia de prolinfocitos en sangre periférica y el tiempo de duplicación leucocitaria corto.

Los pacientes con mejor evolución, con supervivencia similar a las personas de su edad sin esta patología, son los que tienen una cifra de linfocitos menor de 30.000, una hemoglobina superior a 12 g/dl y un patrón de infiltración linfoide en la médula ósea nodular o intersticial.